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发表于： 2003/12/3 13:47:15 |
人乳头瘤病毒感染年龄分布
*** 631.jpg>迄今，肛门生殖器HPV感染的流行病学尚无确切可靠的资料。当前对HPV感染的流行病学调查主要基于以下4方面：①通过尖锐湿疣的临床表现；②通过用醋酸试验观察尖锐湿疣的亚临床表现；③通过细胞学和组织学检查；④通过对HPV DNA的检测。尽管如此，通过上述方法所获得的结果不能真实反映HPV感染的流行病学情况，如通过检测上皮组织中HPV DNA所采用方法不同，由于其特异性和／或敏感性不同，可导致不同的结果。同样，所观察或所取标本的部位不同或部位多少以及病变早晚也可导致不同的结果。
根据国内外所报告的流行病学调查资料显示，HPV是一类在自然界广泛存在的DNA病毒。人类感染HPV也十分普遍，感染率也很高。由于各国各地区人们的生活习俗、卫生状况及检测水平的差异，所报道的HPV总感染率差异较大。综合国外一些报道，在自然人群中，HPV感染率从低于1％到高达50％，在性活跃人群中20％-80％以上的人有HPV感染史。如有学者估计人一生中至少有一次HPV感染，则HPV感染率可高达80％。在我国，自20世纪80年代初以来，从尖锐湿疣发病数来看，临床上HPV感染呈逐年大幅度上升。陈伟丽等报告在南京地区HPV的感染率约为19.4％。但在我国自然人群中以及性活跃人群中实际有多少人感染HPV?其感染率有多少?尚缺乏较为完整的流行病学资料，有待进一步调查研究。
HPV感染可发生于各种年龄，从出生的婴儿到80岁以上年龄者均有HPV感染的报道。然而HPV感染率具有明显的年龄分布特点。国外报道HPV感染的高峰年龄是19-29岁，也有报告HPV感染的高峰年龄是15-35岁或20-40岁。女性HPV感染的平均年龄是22岁，男性HPV感染的平均年龄是26岁。年龄越小，HPV感染率明显低，而随着年龄的增大HPV感染率也逐渐下降，其感染率也越低。有学者认为年龄增大HPV感染率下降可能是年龄大者因过去感染过HPV获得免疫性的原因。但也有学者推测60岁以上老年人因其免疫功能低下HPV感染率可能会高。Burk等调查了439例年龄在18-50岁性活跃妇女的HPV感染率，结果年龄在25岁以下者HPV感染率为36％，而年龄在45岁以上者HPV感染率为2.8％。据报道1994年美国在15-49岁男女性中生殖器HPV感染的估计流行率见图3-1，其中有10％-20％的人有生殖器HPV感染的分子学证据。有学者报道健康男性阴茎涂片HPV DNA检查，结果在16~35岁年龄组中HPV DNA阳性率为8％，而在36-85岁年龄组中为2％。据一些报道在年轻女性中HPV感染率为20％-46％。另一项研究表明在HPV感染的妇女中，40岁以下者占88％，25岁以下者占50％。Meisels统计446 038名绝经前HPV感染率较高的女性中，年龄在30岁以下女性HPV感染是年龄大于30岁以上女性的2倍。
图3—1 1994年美国15-19岁男女性生殖器HPV感染的估计流行率
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人乳头瘤病毒感染性别分布
*** 1441.jpg>在HPV感染的性别方面，一般认为男性HPV感染率与女性类似。也有调查表明女性HPV感染率高于男性，而且年龄在25岁以下女性中HPV感染率最高。有学者报告正常男性HPV感染率较低，不超过10％，如Gurssendorf-Conen等检测530名16—85岁健康男性阴茎头HPV感染情况，结果只有31人(5.8％)HPV DNA阳性。但Fried等检查了80名大学生的阴茎，结果HPV阳性率为11％。Bosch等复习文献指出，全世界范围内女性HPV感染率在5％、44％之间。H。等发现在乎均年龄为20-~=3岁的608例女大学生中累积36个月的HPV感染率为43％。Koutsty等报道健康妇女中HPV感染率为10％-20％，而且在正常妇女的宫颈部HPV感染率较高，从3.5％-53％，且各国各地区有不同，如泰国为16％，意大利为26.9％，哥伦比亚为33.7％，希腊为36.3％等。Kiviat等检测了545名健康女大学生生殖道HPV感染情况，结果发现其感染率为11.4％。Evander等调查了276名年龄在19~25岁的女性，HPV感染率为21％。Hellberg等调查了972名妇女，发现66例有HPV感染，其感染率为6.8％。Heidi对467名女大学生行HPV检查，其HPV检出率为46％。Bauer等报告与Heidi相似，有46％的女大学生有HPV感染。我国崔满华等对正常妇女阴道壁拭子HPV检查，其HPV检出率达54％。陈丽芳等取正常人群46例和性罪错者41例女性宫颈脱落细胞标本HPV检查，结果在正常人群组中HPV阳性率为6.5％，性罪错组中HPV阳性率为63.4％。李洁等在239例正常女性宫颈组织中仅检测到10例HPV，阳性率为4.2％。
据国外报道在有HPV感染妇女的男性性伙伴中阴茎感染HPV者达50％~80％。KokeU等检查了81例有尖锐湿疣和／或HPV感染女性的男性伴中HPV感染情况，结果有尖锐湿疣女性的男性伴中HPV感染率为67％，有尖锐湿疣亚临床感染女性的男性伴中HPV感染率为46％，有HPV感染和宫颈上皮内瘤女性的男性伴中HPV感染率为40％。Wikstrom等在性病诊所用PCR方法检查男性阴茎HPV感染情况，结果发现HPV感染高达84％。有HPV感染者，夫妇双方交互感染的机会为60％左右。
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人乳头瘤病毒感染部位
*** 1941.jpg>HPV的感染部位(有学者称之为HPV的储存部位)常常是感染性接触的部位，主要在男女外生殖器部位和肛门部皮肤粘膜如阴茎、外阴、会阴部、股褶皱、肛门或子宫和尿道口内。国外有学者研究发现在多性伴、性乱人群中，在有外生殖器和肛门区HPV感染的31％的男性中尿道远端上皮HPV阳性率为17％，在有外生殖器和肛门HPV感染的29％的女性中宫颈上皮HPV阳性率为15％，小阴唇为7％。Maymon等报告有HPV感染女性的男性性伴中，HPV感染部位在阴茎体者占54％，在阴茎根部者占25％。另一项统计表明，男女外生殖器和肛门区HPV感染部位有较大差异：在女性HPV感染者中宫颈为70％，外阴为25％，阴道为10％，肛门为20％；在男性HPV感染者中包皮内侧面为70％，冠状沟和系带为10％，阴茎杆、龟头和阴囊为10％，尿道为5％，肛门为10％。最近，马胜利等检测了48例包皮环切术患者的包皮中HPV DNA，结果20例HPV DNA阳性，阳性率为41.7％，这说明男性包皮HPV感染较为普遍。
除外生殖器和肛门部位外，HPV感染的部位还有口腔，而且常在口腔中检测到HPV。椐一些调查显示正常人口腔标本中HPV检出率有较大差异，从1％-60％。Miller等研究发现正常口腔粘膜HPV感染率为13-c5％。Badaracco等检查29名妇女口腔和生殖器标本，结果口腔HPV感染率为53.8％，生殖器HPV感染率为34.5％。有学者报告在口淫者的口腔中常检出HPV，也有学者检测口淫者的舌部和口腔粘膜中有90％的人未被检出HPV。但在生殖器HPV感染的妇女中，20％的人口腔粘膜有HPV感染。Tseng等检测了301例孕妇中新生儿HPV感染部位为口腔和生殖器，分别为39.7％(27／68)和30.9％(21／68)。
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人乳头瘤病毒多重感染
*** 2456.jpg>HPV的多重感染或称重叠感染，是指在某一个体或某一种病变中感染或检测到两种或两种以上的HPV亚型。在一般情况下，HPV感染是单一亚型感染，但在临床研究中发现有较多的HPV感染是多种HPV亚型感染即多重感染，如在同一种尖锐湿疣病变中叫检出HPV6型和HPVll型，或可检出HPV6型和HPVl6型等研究发现妇女宫颈HPV的多重感染较为普遍存在。有资料表明两种HPV亚型或两种以上HPV亚型的多重HPV感染者波动于2％-71％之间，最多见的报道是10％~20％。王金花等报告宫颈HPV多重感染达44.9％，但以二重感染为主，同时也检测出三重、四重、五重等感染。研究认为尽管感染一种HPV亚型后仍有可能再感染其他HPV亚型，但正常只有一种HPV亚型与已知的疾病有关，这可能是因为肛门外生殖器组织细胞受到某一种HPV亚型感染并引起病变后即可抑制其他HPV亚型而不引起相应病变。
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人乳头瘤病毒易感因素
HPV广泛存在于自然界中，人类对HPV的易感染性因个体差异等有所不同，如有些人容易感染HPV，有些人则不容易感染HPV。迄今，对HPV的易感因素还不十分清楚。大量国外研究资料以及国内部分研究资料显示HPV的易感因素(或称之为危险因素)除了上述年龄等因素外还有以下几个方面。
1.性乱和性伴数
目前研究已明确性乱是造成HPV感染的主要易感因素。而且多数研究表明HPV感染与性伴数关系最为密切，性伴数增多会增加HPV的易感性，即性伴数越多HPV易感性越大。一项调查发现有3个或3个以上性伴的女性宫颈HPV的感染率高于性伴数少于2个以下者。Gerard等报道一组有多个性伴和性乱人群中HPV感染流行病学的调查结果：在男性，有多个性伴者中HPV感染率为43％，性乱者中HPV感染率为39％；在女性，有多个性伴者中HPV感染率为32％，性乱者中HPV感染率为49％。Franco等对718例无任何临床症状的妇女进行HPV感染研究后指出，HPV的感染与其有多个性伴相关，尤其高危型HPV感染与多个性伴有显著相关性。Bosch等研究认为多性伴男性或有HPV感染的男性是高危型HPV的传染媒介，妓女是高危型HPV的重要贮主。刘玉玲等报告226例尖锐湿疣患者，患者本人及其配偶有多个性伴及性乱史者35例，占13.1％。张丽芳等对41例性罪错女性的研究结果表明性伴数2-10个者HPV感染率为40％，性伴数11-30个者HPV感染率为66.7％，性伴数31个l：2_k者HPV感染率为90.9％。作者的354例尖锐湿疣或HPV感染者中，男性有性乱或多个性伴者占78.4％，女性有性乱或多个性伴者为35.7％。但也有个别资料报告多性伴与HPV的易感性无关，如有学者研究发现与多个异性有性接触史者与一般已婚妇女之间HPV的感染率无明显差异。
有学者研究指出，由于性乱或性伴数总是与性交频率(次数)相联系，故性交频繁或性交频率增加也成为HPV的易感因素。
2.过早性生活
国外有资料表明性生活年龄越小，尤其是女性，HPV易感性及HPV感染率增加。Kenney发现在15岁以前开始性交的女性是容易感染HPV的重要因素。也有些研究认为尽管HPV感染者第一次性交的平均年龄较非HPV感染者低，但在调整性伴数后，未见到初次性交年龄与HPV的易感性有关联。
3.避孕药具
国外许多研究显示避孕药具的使用影响HPV的易感性，最有争议的是口服避孕药。一些研究认为过早口服避孕药或长期口服避孕药可增加HPV的易感性。Thiry等对1550名妇女进行研究发现口服避孕药者HPV感染率为10.1％，比未用口服避孕药者高2.5倍。Daling等报道长期(5年以上)口服避孕药者患尖锐湿疣的相对危险性是未服避孕药者的9.8倍。但Kataja等和Negrini等的研究没有发现口服避孕药与HPV感染之间有联系。Koutsky认为由于口服避孕药与女性宫颈癌的发生有联系，从而提示口服避孕药可通过改变HPV感染者病变的发展，而不是增加HPV感染的危险。
Hippelainen等报道在男性，用阴茎套能预防HPV感染，若使用阴茎套失败则可增加HPV感染的机会。这在女性尚不清楚。Slattery等研究结论用阴茎套的确对防止HPV的感染有效。而Kataja等发现用阴茎套不能预防女性HPV感染。
4.吸烟与饮酒
有关吸烟和饮酒是HPV易感因素的报告难以令人信服。尽管有一些报告认为吸烟与HPV的易感性无关，但有些报告则认为吸烟是导致HPV易感性增加的重要原因之一。Derchain等调查比较131例性活跃青春期女性尖锐湿疣患者和131例青春期女性无尖锐湿疣者，发现吸烟是发生尖锐湿疣的危险因素。Brisson等发现尖锐湿疣的发生率随着每日吸烟数量的增加而增高。Daling等发现在女性HPV感染的危险因素中，吸烟者发生尖锐湿疣的危险性是不吸烟者的3.7倍。有学者观察到吸烟妇女宫颈上皮内朗格汉斯细胞数目减少，HPV感染率也随之增高。有研究表明尽管吸烟并不是妇女HPV易感性增加的肯定因素，但在吸烟者中，烟碱的代谢产物已在其宫颈粘膜中发现，这意味着烟碱可直接作用于宫颈上皮移行带内的细胞，因易受HPV感染的细胞也存在于宫颈上皮移行带内，从而提示吸烟与HPV感染有某种内在的联系。Bairati等调查了188例尖锐湿疣患者和245例对照组，结果发现吸烟和每周2-4次饮酒与外生殖器疣发生有关，而且饮酒者发生尖锐湿疣的危险性比不饮酒者高出2倍，并且尖锐湿疣发生的危险性随着饮酒量的增加而增加。
H。等研究指出尽管一些研究认为吸烟是宫颈癌的危险因素，但吸烟与HPV感染无关，而且吸烟有对抗HPV持久感染的保护作用。吸烟保护性作用机理是否是一种生物学作用还是一种挫败HPV感染作用尚不清楚。Ho等的研究还发现饮酒与HPV感染有一定关联，并支持饮酒次数增加会增加HPV感染的危险性。
5.妊娠
目前大多数研究资料肯定HPV易感性与妊娠有关。关于妊娠期HPV确切的感染率不祥，文献报道结果相差较大。一些资料表明妊娠期妇女HPV感染率上升。有统计报道孕妇中HPV感染率占1％-3％，也有报道高达75％。另有报道妊娠妇女HPV感染率较非妊娠妇女HPV感染率高2.2倍。Schneider等检测了正常妊娠妇女阴道HPV感染情况，并与非妊娠妇女对照，结果妊娠妇女HPV感染率为28％，而对照组为12.5％，并且还发现妊娠期妇女病毒复制率比非妊娠期妇女增加约10余倍，但生产后HPV感染消退率也增加。Rando等分析了110例孕妇在妊娠不同阶段的HPV感染情况，其结果是在妊娠头3个月宫颈HPV感染率为28.2％，妊娠第九个月时其感染率增至46％。110例孕妇中发现至少一次HPV感染阳性百分率为52.5％，而在生产后HPV感染率降为17.5％。国内一项调查显示在1000名孕妇中发现尖锐湿疣157例，占15.7％。
在易感的HPV亚型中，有研究结果表明妊娠期妇女及非妊娠期妇女HPVl6、18型感染较其他HPV亚型明显增加，如File等采用杂交方法检测245例妊娠期妇女HPVl6、18型感染率为31％，而HPV6、11型感染率为24.9％。
有少数研究报道HPV易感性与妊娠无关。deRodaHusman等用PCR方法检测HPV感染流行率的研究发现妊娠妇女与非妊娠妇女HPV的感染率相似，分别为9.6％和10.9％。Kemp等对115例妊娠妇女、100例产后妇女及160例非妊娠妇女宫颈作了HPV检查，其HPV感染率分别为42％、40％和41％，这表明妊娠妇女HPV感染率较非妊娠妇女并无增加。Peng等采用杂交技术检测HPV6、11、16、18、31型的阳性率在非妊娠期为25％，而在妊娠期为13.3％。Tenti等采用PCR技术检测年龄相近的752例妊娠期妇女、504例非妊娠健康妇女的HPVl6、18型的感染情况也得出妊娠期妇女的HPV感染率较非妊娠健康妇女低的结论。
6.性激素
一些研究显示HPV感染率随妇女月经周期呈轻度波动，各年龄组也呈类似改变，故认为HPV的易感性与女性激素水平有关。但McNicol通过检测发现在妇女月经周期的第一、二、三和第四周，HPV感染率分别为78％、79％、78％和84％，在统计学上差异无显著性。这表明HPV感染与月经周期无明显的相关性。另一些资料认为性激素在HPV感染中起着重要作用，如孕妇HPV易感性增高与其雌激素、孕激素等激素水平有关已得到证实。此外，Chan等在肛门外生殖器HPV感染病变的病毒基因组中发现了类固醇激素应答元件、以及孕酮等性激素调控HPV基因表达和抗雌激素治疗HPV相关病变有一定效果等研究提示性激素是HPV感染的协同因子。李文维等采用斑点杂交、免疫组化和放射免疫测定等技术检测了47例女性尖锐湿疣患者病变组织中HPV DNA、雌激素受体以及血清中雌二醇、孕酮和睾酮。结果妊娠期HPV DNA的含量、雌激素受体表达均明显高于对照组，对照组中无雌激素受体表达。HPV DNA含量与雌激素受体表达量之间呈正相关，与血清雌二醇、孕酮也呈正相关，与睾酮无明显相关。研究者认为性激素特别是雌激素、孕激素在HPV感染中可能有协调作用。
7，机体免疫状况
在HPV易感因素中，宿主的免疫功能状况起着十分重要的作用。Halpert等比较了一组免疫抑制性肾移植患者组和正常对照组，发现免疫抑制患者组外生殖器HPV感染率比正常对照组高17倍。H。等研究证实在人免疫缺陷病毒(HIV)感染者中HPV感染增加。Minkoff等研究268例HIV感染和265名无HIV感染的妇女，发现在有HIV感染的妇女中HPV感染率为73％，而在无HIV感染的妇女中HPV感染率为43％。此外，研究还发现一些免疫性疾病、恶性肿瘤、长期应用免疫抑制剂者等都会引起机体免疫状况改变，特别是免疫功能下降(见第七章尖锐湿疣免疫学)而成为重要的HPV的易感因素。
8.遗传
鉴于并非所有尖锐湿疣患者的性伴或与尖锐湿疣患者有性接触者均临床发病和存在因非性接触而感染HPV出现临床发病者，表明患者的个体可能存在对HPV的遗传易感性基因，因而提出HPV的遗传易感性因素。
有学者发现HLA-DQ分子的表达可导致CD8~T细胞的免疫抑制.如HLA-DQW3不能清除HPV，则导致HPV易感性增强。
钱恒林等对尖锐湿疣与HLA-AB位点相关性进行了研究，得出的结论是我国江苏籍汉族人尖锐湿疣与HLA-A10显著相关，提示某些人群对HPV有一定的遗传易感性，或HPV与HLA-AIO有共同的抗原决定簇。张庆瑞等选择尖锐湿疣患者20例并与100例无血缘关系无尖锐湿疣病史健康者作为对照，研究尖锐湿疣与HLA抗原及HLA单倍型的相关性。结果表明尖锐湿疣与HLA-A3、B60、DQ2显著相关；HLA-B62(15)、DQ3显著低于对照组，但经校正P值后无意义。本研究提示HLA-A3、B60、DQ2可能是尖锐湿疣的易感基因或与尖锐湿疣易感基因相连锁。该研究还发现相对易感尖锐湿疣的3个HLA单倍型(HLA-A3／DR9、A2／B13、A2／B35)，提示HLA基因与尖锐湿疣患者细胞免疫状态改变有关。这一研究结果与钱恒林等的研究结果不同，研究者认为这可能是由于人群及地区差别所引起的，也可能与所选择群体样本大小不同有关。
9.其他易感因素
HPV的其他易感因素有受教育程度较低、营养不良、个人卫生差、肛门外生殖器部位分泌物增多、局部潮湿、皮肤粘膜薄嫩、易受外伤或皮肤粘膜的破损、外生殖器官疾病如真菌感染、淋病、非淋菌性尿道生殖道炎、细菌性阴道病等可增加HPV的易感性。此外，十分有趣的是Schneider等认为大量食猪肉可能易感HPV相关疾病。
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人乳头瘤病毒感染演变
既然HPV是一种很常见的病毒，人类也容易感染这种病毒，那么，人感染HPV病毒后，其结局会怎样呢?临床与实验研究显示人体感染HPV后有3种演变可能：①部分人的HPV感染经一定潜伏期后进一步发展成有临床表现的病变如尖锐湿疣、肿瘤等疾病；②部分人感染HPV后HPV长期停留在皮肤粘膜组织中，不引起明显的临床表现，也不引起任何不适；③部分人的HPV感染具有自限性，经过一定时期后HPV感染可逐渐消失，称为自行消退
或自发性消退。Kataja等对480例HPV感染的妇女进行追踪观察，结果有58.3％自发性消退，14.8％发展成临床可见的尖锐湿疣。作者对24例HPV DNA阳性者进行了近2年的追踪观察，结果3个月有12例发生了尖锐湿疣，6—12个月有3例发生尖锐湿疣，8例在6-18个月后HPV转为阴性，1例HPV阳性者持续2年后HPV自行消退。
国外报道正常年轻女性HPV感染是暂时性的，可以自行消退。Evander等追踪观察了276例年轻女性HPV感染者2年前后的HPV感染率变化情况，结果，最初HPV阳性率为21％，经过2年时间后HPV阳性率下降至8.3％。研究者还发现年龄不同HPV感染率
和下降率也不同，在25岁年龄女性中，最初HPV感染阳性率为33％，2年后下降到7.5％；在23岁年龄女性中，最初HPV阳性率为19％，2年后下降到11％；在21岁年龄女性中，最初HPV感染率为17％，2年后下降到6.3％；最年轻的19岁年龄女性中，最初HPV感染率为18％，2年后下降到8.8％。Matsuura等研究了43例低危宫颈上皮内瘤(LCIN)与HPV感染的相互关系，并进行了长达5年以上的追踪观察，结果在HPV感染的43例LCIN中有21例病变消退，22例病变存在并加重。21例病变消退者中有17例（81％)HPV转为阴性，而病变未消退且加重者22例中HPV阳性者也只有12例(55％)。Moscicki等观察了618例HPV感染的妇女约有70％的感染者在24个月内HPV消失。Syrjanen对530例HPV感染的妇女进行了平均长达8年的随访观察，结果有65％的HPV感染自行消退。研究者认为HPV感染的这种“一过性”与女件激素分泌及机体免疫系统功能改变有关。最近，Ho等对某大学608例女学生每半年进行一次HPV DNA检查，随访长达3年的结果表明：在平均年龄为20±3岁的女大学生中HPV感染率最初为43％，随着时间延长其感染率下降，在第一年结束时为20％，第二年结束时为14％，第3年结束时为9％；HPV感染的平均持续时间为8个月(7—10个月)。研究者分析认为由于在2个半年检查之间有些人可能感染HPV，而有些人HPV感染可能自行消退，故本研究可能过低或过高估计了HPV感染率。因此，在年轻女性中HPV感染率高，而感染持续时间短是一个保守的代表。研究者强调这些资料是否能代表其他人群，特别是年龄大些的妇女HPV感染情况尚待研究。
研究发现HPV感染后12个月内有70％的人不再感染，如果有新型HPV感染则已感染的HPV亚型可能消失；而且一种新型HPV感染的妇女在6个月后不可能有相同HPV感染。还有研究发现HPV感染持续时间越长其感染越难自行消失，在HPV感染后第一个半年内可能有31％的人感染自行消失，在第二个半年可能有39％的人感染自行消失，第三个半年可能有11％的人感染自行消失；HPV持续感染的因素与年龄偏大、多种HPV亚型感染(多重
感染)和／或高危型HPV感染有关。感染不易消失的HPV亚型有HPVl6、18、61、73型等。
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