不再犹豫
发表于： 2003/12/3 13:47:15 |
人乳头瘤病毒感染过程
到目前为止，尽管对尖锐湿疣的发病机理尚不十分清楚，但一些研究已对HPV的感染过程，HPV在组织中的存在状态与增殖，以及尖锐湿疣的发病机理有了较深入的了解。
HPV是一种明显具有宿主和组织特异性的DNA病毒。因此，HPV只能感染人类，人类是HPV的惟一宿主。而且HPV具有严格嗜上皮细胞的特点，HPV侵入机体后，该病毒主要限定于皮肤和粘膜上皮细胞。HPV不进入血液扩散到全身，不产生毒血症等，也不会引起人体内脏器官尖锐湿疣损害。
在动物模型中，皮肤粘膜上皮的损伤是导致HPV感染必需的因素。因此，HPV进入皮肤粘膜上皮细胞之前首先要有皮肤粘膜的破损。这种破损可能是轻微的，往往用肉眼看不见，也可能是较明显的损伤。在人体易受HPV感染的部位是外生殖器官，也是在性交过程中皮肤粘膜容易受损伤之处，如在女性的阴道口、后联合、尿道口和阴道壁，在男性的包皮内侧、冠状沟、系带等处。此外，肛门也是HPV感染的好发部位。因此，在性交等过程中外生殖器官和／或肛门的皮肤粘膜只要有微小的损伤时，HPV就有机会进入机体。HPV进入机体皮肤粘膜后，主要潜伏于表皮内基底细胞间，也有个别报告少数病毒在真皮中存在。一旦时机成熟HPV则进人角朊细胞内进行增殖。
|
不再犹豫
发表于： 2003/12/3 13:47:15 |
人乳头瘤病毒存在状态与增殖
HPV进入机体后，以游离状态和整合状态存在于宿主细胞中。同一种类的病毒，在不同的病变组织中的不同物理状态决定了疾病性质的不同。研究表明尖锐湿疣组织中HPVil DNA，以游离状态存在于宿主细胞中，说明HPV在良性病变中的致病性主要是由于病毒的大量快速增殖所造成，而病毒本身的DNA则无破坏。相反，在恶性病变如宫颈癌中的HPVl6 DNA，则多以整合状态存在，并有变异，说明它的致病主要是靠其自身的DNA与机体细胞
DNA的亲和力。
研究发现HPV只能在完全分化的鳞状上皮细胞中增殖，其中增殖性病毒DNA只能在表皮棘细胞层及颗粒细胞层合成，而病毒衣壳蛋白的合成及病毒颗粒的装配则只发生在最终分化的棘细胞层上方及颗粒层。当HPV进入基底细胞后，其病毒脱去外层衣壳蛋白，然后病毒DNA穿人细胞核内，引起细胞的迅速分裂。在HPV DNA复制过程中，HPV DNA复制与宿主细胞DNA复制同步，并随宿主细胞分裂而分裂，同时伴随有病毒颗粒的增殖与扩散。随着基底细胞的分化成熟，在基底层细胞向角质层细胞移行过程中，病变也相继在表皮棘细胞层和颗粒层出现。表皮角朊细胞死亡后，可有感染性病毒颗粒释放，释放出来的病毒颗粒成为自身接种与传播的来源。
有研究者用原位分子杂交方法检查发现，在人体皮肤疣中，不同的上皮细胞HPV的复制周期受细胞分化状态所限制。在疣的基底层细胞内，HPV DNA呈静止状态，随着基底层细胞向表层细胞分化，DNA开始在棘细胞内复制并表达早期蛋白基因，而病毒晚期蛋白基因的表达和结构蛋白合成则在粒细胞层的细胞核内进行。这种DNA复制、衣壳蛋白合成及装配只能在不同的上皮细胞层内进行的特点，有助于阐明HPV感染、致病和转化作用的机制。
|
不再犹豫
发表于： 2003/12/3 13:47:15 |
尖锐湿疣发病过程
*** 0.jpg>HPV感染导致尖锐湿疣发病的过程有两种观点：一种观点认为是基底细胞增生活跃所致；另一种观点则认为基底细胞增生速度正常，但因细胞成熟延迟使表皮细胞不能及时成熟角化脱离而导致细胞堆积呈现“增生样”改变。
有学者在实验中观察到了HPV感染后基因转录、组织变化及尖锐湿疣发生的全过程。Stoler等用HPVll型感染人包皮组织后移植到裸鼠肾包膜下，以后每2周取少许异种移植物的活体组织，共进行14周。将所取活体组织经福尔马林固定，石蜡包埋，连续切片后在光镜下观察形态改变，并用免疫组织化学方法检测HPV抗原，用3H标记的RNA探针进行原位杂交检测病毒DNA的复制以及几种主要mRNA的转录。结果发现在移植后第4周，首先出现E4、E5的转录。在第6~8周，其他早期区基因也有转录。在第6周，移植物发生急剧的变化，细胞增生，病毒DNA复制，E区和L区mRNA转录旺盛直至平台期。在第10～12周，实验性尖锐湿疣就在外形和组织学上已经与天然发生的尖锐湿疣不能区别，表现在表皮棘层增厚、颗粒层明显的透明角质层蛋白，棘层和颗粒层有凹空细胞，有的可见核内嗜碱性包涵体。这些结果表明尖锐湿疣的细胞高度增生和形态学特征是病毒基因活性的直接结果。HPVll的E区转录随细胞存活期及细胞分化不断增加，并持续于整个实验过程中，这一点不同于其他DNA病毒，尤其是编码E4和E5的mRNA保持相当丰富的含量。相反，病毒DNA复制，L区mRNA的合成，HPV抗原的产生仅限于分化良好的表皮层角朊细胞，故有学者推测可能有一种角朊细胞特异性因子是HPV增殖所必须的。
最近，罗迪青等拟从细胞凋亡角度来探讨尖锐湿疣的发病过程，并研究了31例尖锐湿疣患者的尖锐湿疣组织中p53及Bcl—2两种蛋白的表达，同时设对照组比较。结果：p53及Bcl-2蛋白阳性表达细胞主要集中在基底层细胞中。p53位于胞核，表达率为67.7％(2t／31)，Bcl-2位于胞浆，表达率为41.9％(13／31)。而对照组全部为阴性。研究者认为p53和Bcl-2均为人类正常细胞具有的基因。在尖锐湿疣中，因HPV感染使p53及Bcl-2基因表达功能改变，其产物过表达。p53的突变，刺激和促进了HPV感染细胞的增生，而Bcl-2过表达则使细胞寿命延长，两者的协同作用促进了尖锐湿疣中的细胞增生。鉴于在尖锐湿疣发病的初期HPV阳性细胞主要集中在基底细胞层，故Bcl-2及p53蛋白阳性表达细胞也主要集中在基底细胞层，表明尖锐湿疣的产生过程可能是HPV感染基底细胞引起细胞凋亡异常，导致细胞不正常增生所致。刘彤等用免疫组化SP法检测30例尖锐湿疣损害中转化生长因子a(TGFa)的原位表达，并与20例健康男性正常包皮组织作为对照。结果两组TGFa表达阳性率相同，尖锐湿疣组TGFct表达阳性者中的表达程度显著高于对照组，其过度表达率也明显高于对照组。这一研究结果表明尖锐湿疣组织细胞可合成与分泌较多的TGFa，它在其发病中作为中间介质发挥致细胞增生的作用。
在尖锐湿疣发病过程中，除了HPV外，被HPV感染者机体免疫功能改变在尖锐湿疣发生中也起着十分重要的作用，如患者血清白介素2水平低下，使其诱生自然杀伤细胞活性功能降低，导致溶解和破坏HPV感染靶细胞能力下降而引起尖锐湿疣发病(参见第七章尖锐湿疣免疫学)。也有学者研究发现女性雌激素水平增高参与尖锐湿疣的发病过程。崔满华等用免疫组织化学染色法(采用ABC法标记，半定量分析法判断结果)检测了48例女性尖锐湿疣患者(孕妇尖锐湿疣17例，非孕妇尖锐湿疣31例)尖锐湿疣组织中雌激素受体(ER)，并与11例正常妇女外阴组织对照。结果尖锐湿疣组织中ER几乎全部阳性，孕妇较非孕妇尖锐湿疣的ER着色强度和阳性细胞比例都强和高；阳性颗粒主要分布在表皮的颗粒层和棘细胞层上2／3的胞核和／或胞浆内，正常外阴组织中ER阳性很少。其结果说明尖锐湿疣是ER依赖组织，而ER的分布特点恰好与组织学上的凹空细胞以及免疫组化和原位杂交显示的病毒颗粒存在的部位相吻合。这一结果表明雌激素是HPV致病的重要辅助因子之一，雌激素与尖锐湿疣的发病有关。
|